IF=15.1 |BioTNT助力生物医疗研究：用于光热增强铁死亡效应的镁合金植入体——面向骨肉瘤多模式协同治疗策略

2025年3月，郑州大学材料科学与工程学院、河南省先进轻合金重点实验室、郑州大学材料成型与模具技术教育部重点实验室、郑州大学第一附属医院共同在国际期刊《Chemical Engineering Journal》上发表的，题为“Magnesium alloy implant with photothermal-enhanced ferroptosis towards a multimodal therapy strategy for osteosarcoma”的论文。陈澜，吴曦，李东，贾绍胜，余佳楠，李斌，李静安，关绍康等为第一作者。白令闯为通讯作者。

摘要：

骨肉瘤是一种高度恶性的肿瘤，严重危害青少年的身心健康。光热协同催化治疗被视为一种能有效杀灭肿瘤细胞并促进骨组织修复的创新性治疗策略。本研究在成骨镁合金表面构建了一种基于多巴胺螯合铁复合涂层（FeOOH/PDA-Fe）的智能抗腐蚀无载药平台。该涂层形成独特的铁离子"三明治"结构，在逐步提升镁合金耐蚀性的同时，能响应近红外（NIR）照射和肿瘤微环境特异性释放铁离子，而在正常生理环境中保持稳定。由于多巴胺中间体与过渡金属铁氧化物之间强烈的配体-金属电荷转移效应，修饰后的镁合金在近红外窗口表现出高效的光热治疗驱动肿瘤细胞凋亡能力。体外及体内实验揭示了该涂层光热治疗与催化治疗骨肉瘤的协同机制，以及这种协同治疗通过诱导肿瘤免疫原性死亡重新激活先天免疫应答的作用机理。这种兼具优异耐腐蚀性能、高效无耐药性肿瘤消融能力和先天免疫应答激活功能的改性镁合金，有望为骨肉瘤的综合治疗需求提供精准解决方案。

研究背景

骨肉瘤（Osteosarcoma）是一种高度恶性的肿瘤，主要影响青少年群体。当前临床治疗手段（如根治性手术联合化疗）存在以下问题：

1.肿瘤耐药性：化疗药物广泛使用导致肿瘤细胞耐药性增强。

2.组织损伤：手术切除造成的大范围骨缺损难以自愈。

3.免疫抑制微环境：术后肿瘤微环境（TME）中的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进肿瘤复发和转移。

镁合金（Mg alloy）因其可降解性、力学匹配性和骨诱导活性，成为骨修复材料的理想选择，但其快速腐蚀速率和抗肿瘤功能不足限制了临床应用。因此，亟需开发兼具抗腐蚀性、肿瘤消融能力和免疫微环境调控功能的镁合金植入材料。

2. 主要研究内容

本研究设计了一种基于多巴胺螯合铁复合涂层（FeOOH/PDA-Fe）的智能镁合金植入体，通过光热-铁死亡协同疗法实现多模式抗肿瘤治疗，具体创新点如下：

（1）材料设计与功能

基底材料：Mg-Zn-Y-Nd-Zr（ZE21C）镁合金，具有骨诱导性。

涂层结构：

底层：等离子电解氧化（PEO）MgO涂层，提升耐腐蚀性。

中间层：FeOOH纳米片，提供铁离子（Fe²?/Fe³?）来源。

外层：聚多巴胺（PDA）负载Fe³?的复合涂层（PDA-Fe），通过配体-金属电荷转移（LMCT）增强近红外（NIR）光热转换效率（η = 51.5%）。

（2）核心机制

光热催化协同治疗：

光热疗法（PTT）：808 nm NIR照射下，PDA-Fe涂层产生局部高温（>50°C），直接诱导肿瘤细胞凋亡。

铁死亡（Ferroptosis）：Fe²?通过芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧（ROS），引发脂质过氧化（LPO），选择性杀伤肿瘤细胞。

免疫微环境重塑：

肿瘤细胞死亡释放损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1），将促肿瘤M2型TAMs极化为抗肿瘤M1型，激活先天免疫响应。

（3）实验结果

体外实验：

FeOOH/PDA-Fe涂层在NIR照射下显著抑制骨肉瘤细胞（143B）活性（凋亡率57%），并上调铁死亡相关基因（ACSL4、LPCAT3）。

促进巨噬细胞向M1型极化，分泌促炎因子（TNF-α、IL-6）。

体内实验：

在小鼠乳腺癌模型（4T1）中，FeOOH/PDA-Fe联合PTT使肿瘤体积减少80%，且无显著全身毒性。

3.BioTNT相关：

通过实时聚合酶链式反应（RT-PCR）分析评估了不同样本上 143B 细胞中铁死亡相关基因和凋亡相关基因的表达。简而言之，将密度为每孔 5.0×10?个细胞的 143B 细胞接种于 6 孔板的样本上培养 4 天，并分为近红外（NIR）（-）组和近红外（NIR）（+）组。每组的四个样本放置在一个孔中。使用 TRIzol™试剂（美国赛默飞世尔科技公司 Invitrogen）提取总 RNA。根据说明书，使用反转录第一链 cDNA 合成试剂盒（美国赛默飞世尔科技公司 Invitrogen）从总 RNA 合成互补 DNA（cDNA）。RT-PCR 在 QuantStudio™7 Pro 系统（美国赛默飞世尔科技公司 Applied Biosystems）上进行，使用 PowerUP™SYBR™Green Master Mix（美国赛默飞世尔科技公司）。以 GAPDH 作为参考基因，并使用 2^(-ΔΔCt) 分析方法计算目标基因的相对表达量。RT-PCR 的引物列于表 S1，所有引物均购自BioTNT 公司。RT-PCR 实验至少进行两次，每个样本重复分析三次。

4.研究总结与意义

突破性进展：

首次将镁合金的骨修复功能与光热-铁死亡-免疫协同治疗结合，实现术后肿瘤清除与组织再生一体化。

PDA-Fe涂层的LMCT效应显著提升光热效率（η >50%），且通过pH/NIR响应精准释放铁离子，避免正常组织毒性。

临床潜力：

为骨肉瘤术后治疗提供无耐药性的“点对点”解决方案，兼具抗肿瘤、免疫激活和骨缺损修复功能。

未来方向：

探究M1型巨噬细胞极化对后期骨整合（osseointegration）的影响。