IF 4.4| BioTNT助力生物医学研究:妊娠高血压通过母体炎症与胎儿NFκB信号传导机制增加子代自闭症风险
2023年6月,复旦大学附属妇产科医院在国际期刊《life science alliance》上发表的,题为“Preeclampsia promotes autism in offspring via maternal inflammation and fetal NFκB signaling”的论文。Xueyuan Liu,Haiyan Liu同位第一作者, Xianhua Lin,Wenlong Zhao为通讯作者。
背景:自闭症谱系障碍(ASD)是一种儿童早期发病的发育障碍,其特征是社交能力受损、行为受限且重复以及大脑大小和树突/突触发育的改变。在美国,ASD的患病率逐年上升,已达到约每44名儿童中有1例。尽管遗传因素被认为是ASD发病的主要因素,但环境因素可能贡献了17%至50%的风险。先前研究表明,妊娠高血压疾病(PE)所导致的子宫内环境可能导致子代患ASD。PE是一种严重的妊娠期高血压疾病,影响约5%的孕妇,并且是孕产妇发病率和死亡率的主要原因。临床上,PE表现为妊娠20周后出现的新发高血压(血压≥140/90毫米汞柱),通常伴随蛋白尿或器官功能障碍。PE不仅与孕产妇的不良结局相关,如抽搐、中风、血小板减少症(HELLP)综合征以及孕产妇心血管疾病风险的增加,还与子代的脑瘫、ASD和注意缺陷/多动障碍有关。越来越多的流行病学证据表明,PE暴露显著增加了子代患ASD的风险,无论子代是早产还是足产。先前的研究表明,早孕期促炎和抗炎细胞因子的失衡是子代ASD发病的高风险因素。观察性研究表明,在母体免疫激活模型中,几种关键的促炎细胞因子(如IL-6和TNFα)水平升高,与ASD相关。此外,在产前暴露于丙戊酸的自闭症小鼠模型中也观察到TNFα水平升高,表明TNFα可能对小鼠的自闭症有贡献。然而,尚无动物模型表明诸如PE或妊娠糖尿病等常见妊娠并发症是否通过TNFα表达异常增加子代对ASD的易感性。
研究信息:在本研究中,我们专注于调查母体PE对暴露子代不良神经发育结局的因果作用及其潜在机制。首先,我们在C57BL/6J小鼠中建立了L-NAME诱导的PE模型。然后,我们系统地评估了该模型所生的小鼠后代是否表现出ASD的关键特征。此外,我们还探讨了潜在机制和可能的治疗靶点,以改善PE暴露后代的自闭症症状。
使用产品:
产品货号
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产品名称
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产品规格
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QAM-TH17-1-1
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8样本
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QAM-TH17-1-2
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22样本
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QAM-TH17-1-4
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50样本
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蛋白质阵列
根据制造商的说明,由BioTNT公司使用小鼠Th1/Th2/Th17阵列(QAM-TH17-1;RayBiotech)对妊娠第17.5天(PD17.5)的怀孕小鼠血清及对应的胚胎皮质进行了检测。通过Cy3通道的激光扫描仪对荧光信号进行可视化。根据提供的说明,使用双缩脲法和Protein Content Assay Kit(BC3185;Solarbio)测定了总血清蛋白含量。
结果:
PE母亲循环中细胞因子水平及E17.5胚胎皮质中NFκB磷酸化水平。(A)小鼠Th1/Th2/Th17阵列显示了妊娠第17.5天(PD17.5)母体血清(上图)、胎儿皮质(中图)及总血清蛋白浓度(下图)中的多种细胞因子,包括IL-4、TNFα、IL-17、IL-2、IL-28、IFN-γ、MIP-3a、IL-1b、IL-1 p70、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17F、IL-23、IL-13、IL-21、TNFβ1和IL-22(每组来自6只母鼠的6个胎儿)。(B)通过qRT-PCR分析对照组和PE组PD17.5胎盘中Tnfaip3的表达情况(每只母鼠2-3个胎盘,每组6只母鼠)。(C、D)代表性免疫印迹图像(C)和图表(D)显示了E17.5来自PE母亲的胚胎皮质中NFκB过度激活的情况(每组来自3只母鼠的6个胎儿皮质)。数据以平均值±标准误(s.e.m.)表示。NS表示P≥0.05;*表示P<0.05;***表示P<0.001,与对照组相比。(A、D)对(A、D)图进行多重t检验并采用Holm-Sidak校正。(B)对(B)图进行非配对双尾检验。
结论:本研究的重要发现是,母体循环中TNFα水平升高通过激活NFκB信号通路促进了PE母亲后代中ASD样表型的发生。中和TNFα可恢复NFκB信号通路的激活,改善神经发育结局,并改善PE母亲后代的ASD样行为。此外,本研究强调了母体炎症在PE模型中对神经发育不良结果的贡献。此外,这项工作为ASD的病因提供了新的视角,并为预防和治疗PE母亲所生后代的ASD和其他相关心理病理提供了有价值的靶点。