IF 4.4| BioTNT助力生物医学研究：妊娠高血压通过母体炎症与胎儿NFκB信号传导机制增加子代自闭症风险
2023年6月，复旦大学附属妇产科医院在国际期刊《life science alliance》上发表的，题为“Preeclampsia promotes autism in offspring via maternal inflammation and fetal NFκB signaling”的论文。Xueyuan Liu,Haiyan Liu同位第一作者, Xianhua Lin,Wenlong Zhao为通讯作者。
背景：自闭症谱系障碍（ASD）是一种儿童早期发病的发育障碍，其特征是社交能力受损、行为受限且重复以及大脑大小和树突/突触发育的改变。在美国，ASD的患病率逐年上升，已达到约每44名儿童中有1例。尽管遗传因素被认为是ASD发病的主要因素，但环境因素可能贡献了17%至50%的风险。先前研究表明，妊娠高血压疾病（PE）所导致的子宫内环境可能导致子代患ASD。PE是一种严重的妊娠期高血压疾病，影响约5%的孕妇，并且是孕产妇发病率和死亡率的主要原因。临床上，PE表现为妊娠20周后出现的新发高血压（血压≥140/90毫米汞柱），通常伴随蛋白尿或器官功能障碍。PE不仅与孕产妇的不良结局相关，如抽搐、中风、血小板减少症（HELLP）综合征以及孕产妇心血管疾病风险的增加，还与子代的脑瘫、ASD和注意缺陷/多动障碍有关。越来越多的流行病学证据表明，PE暴露显著增加了子代患ASD的风险，无论子代是早产还是足产。先前的研究表明，早孕期促炎和抗炎细胞因子的失衡是子代ASD发病的高风险因素。观察性研究表明，在母体免疫激活模型中，几种关键的促炎细胞因子（如IL-6和TNFα）水平升高，与ASD相关。此外，在产前暴露于丙戊酸的自闭症小鼠模型中也观察到TNFα水平升高，表明TNFα可能对小鼠的自闭症有贡献。然而，尚无动物模型表明诸如PE或妊娠糖尿病等常见妊娠并发症是否通过TNFα表达异常增加子代对ASD的易感性。
研究信息：在本研究中，我们专注于调查母体PE对暴露子代不良神经发育结局的因果作用及其潜在机制。首先，我们在C57BL/6J小鼠中建立了L-NAME诱导的PE模型。然后，我们系统地评估了该模型所生的小鼠后代是否表现出ASD的关键特征。此外，我们还探讨了潜在机制和可能的治疗靶点，以改善PE暴露后代的自闭症症状。
使用产品：
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产品货号
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产品名称
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产品规格
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QAM-TH17-1-1
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8样本
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QAM-TH17-1-2
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22样本
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QAM-TH17-1-4
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50样本
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蛋白质阵列
根据制造商的说明，由BioTNT公司使用小鼠Th1/Th2/Th17阵列（QAM-TH17-1；RayBiotech）对妊娠第17.5天（PD17.5）的怀孕小鼠血清及对应的胚胎皮质进行了检测。通过Cy3通道的激光扫描仪对荧光信号进行可视化。根据提供的说明，使用双缩脲法和Protein Content Assay Kit（BC3185；Solarbio）测定了总血清蛋白含量。
结果：
PE母亲循环中细胞因子水平及E17.5胚胎皮质中NFκB磷酸化水平。（A）小鼠Th1/Th2/Th17阵列显示了妊娠第17.5天（PD17.5）母体血清（上图）、胎儿皮质（中图）及总血清蛋白浓度（下图）中的多种细胞因子，包括IL-4、TNFα、IL-17、IL-2、IL-28、IFN-γ、MIP-3a、IL-1b、IL-1 p70、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17F、IL-23、IL-13、IL-21、TNFβ1和IL-22（每组来自6只母鼠的6个胎儿）。（B）通过qRT-PCR分析对照组和PE组PD17.5胎盘中Tnfaip3的表达情况（每只母鼠2-3个胎盘，每组6只母鼠）。（C、D）代表性免疫印迹图像（C）和图表（D）显示了E17.5来自PE母亲的胚胎皮质中NFκB过度激活的情况（每组来自3只母鼠的6个胎儿皮质）。数据以平均值±标准误（s.e.m.）表示。NS表示P≥0.05；*表示P<0.05；***表示P<0.001，与对照组相比。（A、D）对（A、D）图进行多重t检验并采用Holm-Sidak校正。（B）对（B）图进行非配对双尾检验。
结论：本研究的重要发现是，母体循环中TNFα水平升高通过激活NFκB信号通路促进了PE母亲后代中ASD样表型的发生。中和TNFα可恢复NFκB信号通路的激活，改善神经发育结局，并改善PE母亲后代的ASD样行为。此外，本研究强调了母体炎症在PE模型中对神经发育不良结果的贡献。此外，这项工作为ASD的病因提供了新的视角，并为预防和治疗PE母亲所生后代的ASD和其他相关心理病理提供了有价值的靶点。