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BioTNT文献速递
IF 15.1| BioTNT助力生物医学研究:糖酵解衍生的乳酸通过诱导ACSL4表达和乳酸化激活椎间盘退变过程中的铁死亡

IF 15.1| BioTNT助力生物医学研究:糖酵解衍生的乳酸通过诱导ACSL4表达和乳酸化激活椎间盘退变过程中的铁死亡
 
 
20254月,海军军医大学长征医院在国际期刊《Advanced Science》上发表的,题为“Glycolysis-Derived Lactate Induces ACSL4 Expression and Lactylation to Activate Ferroptosis during Intervertebral Disc Degeneration”的论文。Kaiqiang Sun, Yangyang Shi, Chen Yan, Shunmin Wang同位第一作者,Jingchuan Sun,Zijian Kang,Jiangang Shi为通讯作者。
 
背景:椎间盘退变(IVDD)是一种极为常见的慢性退行性疾病,影响着各个年龄段的人群,全球有超过5.6亿人受到影响。它是导致残疾的主要原因之一,导致显著的医疗成本、生产力下降和生活质量降低,从而对全球医疗系统造成了巨大的社会经济负担。腰痛(LBP)是最常见的症状,在全球范围内,超过80%的人在其一生中会受到影响。IVDD的临床治疗主要包括保守治疗和手术治疗,然而,这两种方法都无法延缓IVDD的病理生理进程,而手术相关的并发症严重影响患者的生活质量。髓核细胞(NPC)功能障碍是IVDD的一个关键特征。健康的髓核组织以充足的细胞外基质(ECM)和适当分散的NPC为特征。然而,由于机械刺激或炎症反应,ECM的代谢稳态受到干扰,表现为II型胶原和软骨素的合成减少,以及I/III型胶原、基质金属蛋白酶(MMPs)和含有血栓素模序的解整合素金属蛋白酶(ADAMTSs)的分泌增加。因此,I/III型胶原和MMP2/3/13水平的增加使髓核组织的表型向成纤维细胞样表型转变。然而,尽管IVDD的患病率很高,但由于对疾病发病机制缺乏深入的了解,目前尚无有效的疾病调节疗法。能量代谢是细胞功能的重要调节因子,异常的能量供应常常导致各种疾病的发病。IVDD和骨关节炎(OA)在病理生理上有许多相似之处,两者都是以低度炎症和ECM代谢失衡为特征的与年龄相关的退行性功能障碍。IVDDOA之间的相似性主要取决于NPC和软骨细胞。据报道,在关节炎中,软骨细胞在OA期间经常发生代谢重塑。由于缺氧环境,软骨细胞主要依靠糖酵解获取能量,使葡萄糖成为其主要的代谢燃料。然而,在OA期间,氧气和营养物质的供应受到干扰,从而增强了糖酵解。此外,持续激活的葡萄糖转运蛋白1GLUT1)可以通过产生晚期糖基化终产物(AGEs)诱导软骨中蛋白多糖的耗竭。同样,NPC的主要能量来源是葡萄糖糖酵解。缺氧诱导因子(HIF-1α)在NPC中高表达,以适应缺氧环境。Kim等人揭示,持续激活HIF-1α信号通路通过增强糖酵解在IVDD中发挥保护作用。然而,Wang等人最近报道,退变性人类和小鼠IVDHIF-1α信号上调,异常激活的HIF-1α信号增加了年龄依赖性IVDD的风险,伴随着糖酵解代谢增强和线粒体功能受损。因此,糖酵解对IVDD的确切影响尚不清楚
 
研究信息:本研究旨在揭示髓核细胞(NPCs)在IVDD期间的代谢变化,并探讨糖酵解衍生乳酸对NPCs的作用机制。单细胞RNA测序显示,在IVDD期间,NPCs以糖酵解显著增强为特征,而由此产生的乳酸通过激活铁死亡导致NPCs功能障碍。从机制上讲,乳酸通过促进组蛋白H3K18的乳酸化修饰,导致长链酰基辅酶A合成酶家族成员4ACSL4)的转录。有趣的是,乳酸还可以增加ACSL4K412位点的乳酸化修饰。此外,乳酸诱导的Sirtuin-3SIRT3)表达降低,进一步导致ACSL4乳酸化水平升高。最后,动物实验表明,通过腺相关病毒9AAV9)介导的基因沉默或使用2-脱氧-D-葡萄糖进行化学处理抑制糖酵解,可以抑制乳酸的产生和乳酸化,从而减轻铁死亡和NPC功能障碍。本研究的结果表明,乳酸通过激活铁死亡在IVDD中发挥关键作用,针对乳酸产生的干预措施可能为IVDD患者提供一种潜在的治疗选择。
 
使用产品:
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产品规格
mic-tnt21485a
5nmol
ago-tnt21485a
5nmol
双荧光素酶报告实验
通过Target Scan软件预测miR-708-5pSIRT3的结合序列。将包含miR-708-5p(由BioTNT公司提供)野生型(WT)或突变型(MUT)结合位点的SIRT3 3-非翻译区(3-UTR)片段插入pmirGLO载体(Promega)。随后,利用Lipofectamine 3000Invitrogen)将人SIRT3 3-UTR片段与miR-708-5p模拟物共转染至人髓核细胞(NPCs)中。转染48小时后,采用双荧光素酶检测试剂盒(Promega)测定荧光素酶活性,并以海肾荧光素酶活性作为内参进行标准化。
 
结果:
miR-708-5p或可成为乳酸调控SIRT3的潜在桥梁A) 采用三种算法(TargetScanmirDIPmiRDB)预测靶向SIRT3 mRNA的候选miRNAB) 乳酸处理人髓核细胞(NPCs24小时后,通过qPCR检测miR-708-5p表达水平。C) miR-708-5pSIRT3 3-UTR野生型(WT)及突变型(MUT)结合位点的序列比对。D) SIRT3 3-UTR野生型或突变型报告质粒与miR-708-5p模拟物共转染至人髓核细胞,转染48小时后采用双荧光素酶报告系统检测荧光素酶活性。数据以均值±标准差表示,统计学显著性通过单因素方差分析确定。P < 0.01*P < 0.001

结论:综上,在不利应激条件下,髓核细胞(NPCs)发生代谢重编程,糖酵解途径异常激活。乳酸的过量生成与堆积通过促进ACSL4的基因转录及乳酸化修饰驱动铁死亡发生,且乳酸诱导的H3K18la水平升高与SIRT3表达下调进一步导致ACSL4乳酸化增强。然而,通过基因沉默或化学干预抑制糖酵解可减少乳酸生成,缓解椎间盘退变(IVDD)进程中的铁死亡激活及髓核细胞功能障碍。本研究揭示了乳酸-铁死亡调控轴在椎间盘退变中的核心作用,提示靶向乳酸生成或跨膜转运可能成为治疗椎间盘退变的新策略。 
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